關于真實世界證據(jù)如何用于藥物研發(fā)在業(yè)內探討已久，5月29日，CDE官網(wǎng)公開就《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（下稱《征求意見稿》）征求意見，時限為自發(fā)布之日起3個月。

 

　　對于放開真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的原因，CDE在《起草說明》中指出，藥物研發(fā)過程中，對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形，常規(guī)的臨床試驗可能難以實施，或需高昂的時間成本，或存在倫理問題。因此，利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

 

　　不過，CDE在《起草說明》中也強調，真實世界研究設計并不意味著與隨機等質量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發(fā)目的。

 

　　由于真實世界證據(jù)的主要作用是與傳統(tǒng)臨床試驗提供的證據(jù)互為補充，綜合形成完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，提高藥物研發(fā)的科學性和效率，而非替代之。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)的現(xiàn)實情況明確真實世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實情況變化進行調整。CDE就在《征求意見稿》中列舉了真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的6種情形。

 

　　情形一：罕見病治療藥物

 

　　罕見病治療藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對照。

 

　　情形二：修訂適應癥或聯(lián)合用藥范圍

 

　　對于已經上市的藥物的擴大適應癥，通常情況下采用隨機對照臨床試驗（RCT）支持擴大適應癥，但當RCT不可行或生成的證據(jù)非最優(yōu)時，實用臨床試驗（PCT）則是一個很好的選擇。在兒童用藥領域，國內臨床實踐中常有超說明書用藥的情況，利用真實世界證據(jù)支持適應癥人群的擴大也是藥物研發(fā)的一種策略。

 

　　利用真實世界證據(jù)支持擴大聯(lián)合用藥典型案例

 

　　血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑貝伐珠單抗（Bevacizumab）于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。而真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

 

　　情形三：上市后藥物的再評價

 

　　這是此前業(yè)內探討真實世界證據(jù)最常提及的應用�；�于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調整。

 

　　情形四：我國特有現(xiàn)象——中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

 

　　針對在臨床上被廣泛長期使用卻未獲批準上市的中藥醫(yī)院制劑，也可以探索應用真實世界證據(jù)支持研發(fā)。

 

　　《征求意見稿》中詳細的探討了觀察性研究與RCT研究、PCT研究相結合的兩種不同路徑（見圖1、圖2），均采用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標人群的流行率、標準化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關的關鍵協(xié)變量在目標人群中的分布和變化等等，作為第二階段研究的基礎。

 

　　圖1 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之一

 

　　  圖2中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之二

 

　　對于此類藥物的臨床研發(fā)，若能將真實世界研究與隨機對照臨床試驗相結合，將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

 

　　情形五：指導臨床研究設計

 

　　不僅包括情形四中的采用了回顧性觀察性研究所產生的真實世界證據(jù)，為下一階段的研究設計提供了依據(jù)。更為普遍的還有，真實世界證據(jù)可為入選和排除標準、樣本量估計的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

 

　　情形六：精準定位目標人群

 

　　通過對真實世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，進而得到真實世界證據(jù)以支持更精準的目標人群定位。這對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標記物的識別甚為關鍵。利用人群隊列中的組學數(shù)據(jù)、公共基因庫信息，以及相關的臨床資料等真實世界數(shù)據(jù)，通過多種機器學習類的目標靶向分析技術得到真實世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。