國家藥監(jiān)局發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）的通告
來源：國家藥監(jiān)局 作者： 時間：2020-1-9 閱讀：
附件1
真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的
指導(dǎo)原則（試行）
一、引言
（一）背景與目的
隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被認(rèn)為是評價藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，并為藥物臨床研究普遍采用。RCT嚴(yán)格控制試驗(yàn)入組、排除標(biāo)準(zhǔn)和其它條件，并進(jìn)行隨機(jī)化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計(jì)的影響，使得研究結(jié)論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性較高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時面臨挑戰(zhàn)，如嚴(yán)苛的入排標(biāo)準(zhǔn)使得試驗(yàn)人群不能充分代表目標(biāo)人群，所采用的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)與臨床實(shí)踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時間導(dǎo)致對罕見不良事件探測不足等；二是對于某些疾病領(lǐng)域，傳統(tǒng)RCT難以實(shí)施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾��；三是傳統(tǒng)RCT或需高昂的時間成本。因此，在藥物研發(fā)和監(jiān)管領(lǐng)域如何利用真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）評價藥物的有效性和安全性，已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且具有挑戰(zhàn)性的問題。
一是需要從概念上厘清真實(shí)世界證據(jù)的定義、范疇和內(nèi)涵。
二是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）是否適用于回答臨床所關(guān)注的科學(xué)問題，所生成的真實(shí)世界證據(jù)能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問題，包括數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè)等，也對指南的制定提出了迫切需求。
三是利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的方法學(xué)有待規(guī)范。真實(shí)世界證據(jù)源于對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復(fù)雜的模型、假設(shè)甚至人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用等，對相關(guān)人員提出了更高的要求。
四是真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學(xué)性和效率。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)和監(jiān)管的現(xiàn)實(shí)情況明確真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實(shí)情況變化進(jìn)行調(diào)整。
鑒于上述情況，本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實(shí)世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評價原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見。本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著研究和認(rèn)識的深入將不斷修訂和完善。
（二）國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法規(guī)或指南制定方面的進(jìn)展
2009年美國復(fù)蘇與再投資法案對實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推動作用�；�CER的真實(shí)世界環(huán)境的背景，真實(shí)世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更廣泛的應(yīng)用。
美國于2016年12月通過《21世紀(jì)治愈法案》，鼓勵美國食品藥品監(jiān)督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）開展研究并使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)。在該法案的推動下，2017-2019年FDA先后發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》和《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)向FDA遞交藥物和生物制品資料》。
歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2013年參與的GetReal Initiative項(xiàng)目，致力于開發(fā)出收集與綜合RWE的新方法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫(yī)療保健決策過程中。EMA于2014年啟動了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目，探索利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括觀察性研究數(shù)據(jù)等用于監(jiān)管決策的可行性。2017年藥品局總部（Heads of Medicines Agencies，HMA）與EMA聯(lián)合成立大數(shù)據(jù)工作組，旨在使用大數(shù)據(jù)改進(jìn)監(jiān)管決策并提高證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，其中RWE是大數(shù)據(jù)的一個子集，包括電子健康檔案、登記系統(tǒng)、醫(yī)院記錄和健康保險等數(shù)據(jù)。
日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）層面提出更高效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學(xué)研究的技術(shù)要求新議題。
事實(shí)上，全球使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價已經(jīng)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，例如2008年美國FDA啟動了哨點(diǎn)計(jì)劃，利用現(xiàn)有的電子醫(yī)療健康數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對上市后醫(yī)療產(chǎn)品安全性的主動監(jiān)測。
我國系統(tǒng)性開展使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥品監(jiān)管部門在審評審批實(shí)踐中開始應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)，相關(guān)示例參見附2。
二、真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程（如圖1所示）。
真實(shí)世界研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)既可用于支持藥物研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學(xué)目的（如不以注冊為目的的臨床決策等）。本指南主要用于支持藥物監(jiān)管決策、以臨床人群為研究對象的真實(shí)世界研究，個別情形下也會涉及更廣泛的自然人群，如疫苗等健康人群的預(yù)防用藥。
真實(shí)世界研究的類型大致分為非干預(yù)性（觀察性）研究和干預(yù)性研究。前者包括不施予任何干預(yù)措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實(shí)踐；后者與前者最大的不同是主動施予某些干預(yù)措施，如實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真實(shí)世界研究的多樣性、設(shè)計(jì)的復(fù)雜性、分析方法的高要求和對結(jié)果解釋的不確定性，對藥物的安全性和有效性的評價以及監(jiān)管決策提出了更高的要求。
（一）真實(shí)世界數(shù)據(jù)
1.定義
真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。
2.真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：
（1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）：類似于電子健康檔案，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化的患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實(shí)驗(yàn)室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。
（2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、診斷、處方、結(jié)算、醫(yī)療付費(fèi)和計(jì)劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。
（3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾�。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄�(shù)據(jù)庫，通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊(duì)列登記。
（4）國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)。
（5）自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫：國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。
（6）組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫：采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息，如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)庫。
（7）死亡登記數(shù)據(jù)庫：由醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心和戶籍部門聯(lián)合確認(rèn)的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫。
（8）患者報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：由患者自行填報(bào)的自我評估或測量的數(shù)據(jù)。
（9）來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)：應(yīng)用醫(yī)用移動設(shè)備，如可穿戴設(shè)備，檢測受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)。
（10）其他特殊數(shù)據(jù)源：部分地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)政策、法規(guī)，因臨床急需進(jìn)口少量境外已上市藥品等用于特定醫(yī)療目的而生成的有關(guān)數(shù)據(jù)；為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫，如法定報(bào)告?zhèn)魅静?shù)據(jù)庫、國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。
3.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)
統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性，并能與其它數(shù)據(jù)庫之間共享信息。遞交的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)劃、數(shù)據(jù)的采集和編碼及儲存、分析數(shù)據(jù)的格式、數(shù)據(jù)的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。
（二）數(shù)據(jù)的適用性
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。
1.相關(guān)性
評估真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否與所關(guān)注的臨床問題密切相關(guān)，其重要因素包括但不限于：
（1）是否包含與臨床結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、隨訪時間、結(jié)局變量等；
（2）臨床結(jié)局定義是否準(zhǔn)確，相應(yīng)的臨床意義是否明確；
（3）真實(shí)世界數(shù)據(jù)中的患者對于研究的目標(biāo)人群是否具有代表性；
（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪時間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。
2.可靠性
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性和質(zhì)量保證方面進(jìn)行評價。
（1）完整性：真實(shí)世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當(dāng)數(shù)據(jù)缺失比例超過一定限度時，尤其涉及研究的關(guān)鍵變量時，例如影響研究結(jié)局的諸多重要預(yù)后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會加大研究結(jié)論的不確定性，此時，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。
（2）準(zhǔn)確性：數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性極為重要，通常需要參照較權(quán)威的數(shù)據(jù)來源進(jìn)行識別或驗(yàn)證。數(shù)據(jù)元素和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的算法均應(yīng)保證其正確。數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性還反映在數(shù)據(jù)的一致性和合理性上，一致性包括數(shù)據(jù)庫內(nèi)部的相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、格式和計(jì)算方法等必須一致；合理性包括變量數(shù)值的唯一性、合理的區(qū)間和分布、相關(guān)變量的預(yù)期依從關(guān)系以及時變型變量是否按預(yù)期改變等。
（3）透明性：數(shù)據(jù)的來源、收集與治理的全過程應(yīng)透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關(guān)鍵的暴露、協(xié)變量以及結(jié)局變量等應(yīng)能追溯到源數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的透明性還包括數(shù)據(jù)的可及性、數(shù)據(jù)庫之間的信息共享和對患者隱私的保護(hù)方法的透明。
（4）質(zhì)量保證：真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性需考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，質(zhì)量保證的措施包括但不限于：數(shù)據(jù)收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)點(diǎn)的共同時間框架；是否建立與收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)有關(guān)的研究計(jì)劃、協(xié)議和分析計(jì)劃的時間安排；用于數(shù)據(jù)元素采集的技術(shù)方法是否充分，包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的記錄、隨訪記錄、與保險數(shù)據(jù)的鏈接以及數(shù)據(jù)安全等。
（三）真實(shí)世界證據(jù)
真實(shí)世界證據(jù)是指通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。
三、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策
真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。
下面是真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的某些應(yīng)用范圍，但并不排除其它合理的應(yīng)用。
（一）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)
根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。
常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括PCT設(shè)計(jì)等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗(yàn)。
（二）為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)
對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。
在兒童用藥等領(lǐng)域，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。
總的來說，真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：
1.增加或者修改適應(yīng)癥；
2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；
3.增加新的適用人群；
4.添加實(shí)效比較研究的結(jié)果；
5.增加安全性信息；
6.說明書的其它修改。
（三）為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)
基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗(yàn)對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。
（四）名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)
對于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。
應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn)，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過評價，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝通，申請直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。
針對觀察性研究與RCT或PCT研究相結(jié)合的研發(fā)策略，其實(shí)現(xiàn)也可以有多種路徑，圖2和圖3是可能路徑中的兩種，但不限于此。圖2是觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應(yīng)盡可能地收集既往與使用該藥品有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對照；對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估；采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行全面詳細(xì)的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎(chǔ)，該階段可以將前瞻性觀察性研究設(shè)計(jì)得更加周密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進(jìn)展到某一時期，如果數(shù)據(jù)分析結(jié)果與回顧性觀察性研究結(jié)果一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有明顯獲益，可適時平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進(jìn)行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分，也可以直接進(jìn)行確證性RCT研究。從時間上看，RCT研究的周期可被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以在RCT研究開始前結(jié)束，也可與RCT研究同時結(jié)束，甚至在RCT研究結(jié)束后繼續(xù)延展一段時間，以積累更充分的真實(shí)世界證據(jù)，或用于其他目的，如增加適應(yīng)癥或擴(kuò)大適用人群范圍等。
觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究，它所提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價。
已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、基礎(chǔ)研究的信息（如毒理試驗(yàn)）、臨床應(yīng)用情況、既往臨床實(shí)踐的有效數(shù)據(jù)積累等采取恰當(dāng)?shù)牟呗�，并不局限于上述兩種可能的策略。
（五）真實(shí)世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用
1.指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)
利用真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)有著現(xiàn)實(shí)的用途。例如，前述兩種中藥臨床研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和效果以及與療效和效果有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的應(yīng)用是真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)，有助于審評中對設(shè)計(jì)合理性的判斷。
2.精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群
精準(zhǔn)醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的真實(shí)世界證據(jù)為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)因樣本量有限，往往在研究計(jì)劃中忽略或無暇顧及亞組效應(yīng)，使得潛在的治療應(yīng)答者或具有嚴(yán)重副作用的高風(fēng)險人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導(dǎo)致目標(biāo)人群失準(zhǔn)。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)往往是不同類型的大數(shù)據(jù)，通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。
對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫信息以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。
四、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)
（一）實(shí)用臨床試驗(yàn)
實(shí)用臨床試驗(yàn)又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)和實(shí)效臨床試驗(yàn)，是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)化的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)化的；既可以采用隨機(jī)分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，對目標(biāo)人群更具代表性；對干預(yù)結(jié)局的評價不局限于臨床有效性和安全性；PCT一般使用臨床終點(diǎn)，而避免使用傳統(tǒng)RCT中可能使用的替代終點(diǎn)；可以同時考慮多個對照組，以反映臨床實(shí)踐中不同的標(biāo)準(zhǔn)化治療；一般不設(shè)安慰劑對照；在大多數(shù)情況下不采用盲法，但對于如何估計(jì)和糾正由此產(chǎn)生的測量偏倚，需給予足夠的重視；數(shù)據(jù)的收集通常依賴于患者日常診療記錄。與觀察性研究不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。
例如，一項(xiàng)以患者為中心的、評價不同劑量阿司匹林的獲益和長期有效性的研究采用了隨機(jī)化的PCT設(shè)計(jì)，研究納入患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風(fēng)險缺血事件的患者，隨機(jī)分配到兩個不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫(yī)療保�。饕K點(diǎn)為來自電子健康檔案和保險索賠數(shù)據(jù)庫的全因死亡、非致死性心梗導(dǎo)致的住院以及由中風(fēng)引起的住院的復(fù)合終點(diǎn)。
設(shè)計(jì)PCT時還應(yīng)考慮以下因素：①收集到的數(shù)據(jù)是否適用于支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)；②治療領(lǐng)域和干預(yù)措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實(shí)踐；③是否具有足夠的可以用于評價的病例數(shù)（特別是臨床結(jié)局罕見的情況）；④參與PCT的各試驗(yàn)中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫之間對終點(diǎn)的評價和報(bào)告方法是否一致；⑤是否采用隨機(jī)化方法控制偏倚；⑥當(dāng)盲法不可行時，應(yīng)考慮非盲對結(jié)局變量（特別是患者報(bào)告的結(jié)局）可能產(chǎn)生的影響，可使用不受治療分組影響的終點(diǎn)（如中風(fēng)、腫瘤大小等），以減少非盲帶來的可能偏倚。
由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析較為復(fù)雜，所需的樣本量通常遠(yuǎn)超RCT設(shè)計(jì)。PCT如果采用隨機(jī)化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。由于是在更接近真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境下開展的研究，PCT所獲得的證據(jù)在多數(shù)情況下被視為是較好的真實(shí)世界證據(jù)。
（二）使用真實(shí)世界證據(jù)作為外部對照的單臂試驗(yàn)
單臂臨床試驗(yàn)也是驗(yàn)證研究藥物有效性和安全性的一種方法。例如，針對某些罕見病的臨床試驗(yàn)，由于病例稀少導(dǎo)致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機(jī)對照試驗(yàn)往往存在倫理問題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對照的基礎(chǔ)。
外部對照主要用于單臂試驗(yàn)，可以是歷史對照也可以是平行對照。歷史外部對照以早先獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對照，需考慮不同歷史時期對疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等對可比性的影響；平行外部對照則是將與單臂試驗(yàn)同期開展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對照。采用外部對照需考慮目標(biāo)人群的可比性對真實(shí)世界證據(jù)的影響；對于接受其它干預(yù)措施的病人的數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮是否有足夠的協(xié)變量以支持正確和充分的統(tǒng)計(jì)分析。
使用外部對照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同、醫(yī)療技術(shù)隨時間變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、結(jié)局的測量和分類不同、患者的基線水平不同、干預(yù)多樣化、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結(jié)果的精確性、研究結(jié)論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。
為克服或減少這些局限，一是要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求。二是采用平行外部對照設(shè)計(jì)要優(yōu)于歷史對照，平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確。三是采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬匹配對照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來評價已知或已測的混雜因素和未知或不可測量的混雜因素以及模型假設(shè)對分析結(jié)果的影響。
（三）觀察性研究
觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)接近真實(shí)世界，其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、已知或已測和未知或不可測量的混雜因素較難識別等，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。
觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關(guān)注要點(diǎn)至少應(yīng)包括：①數(shù)據(jù)特征：例如，數(shù)據(jù)來源及其質(zhì)量、研究的人群、暴露和相關(guān)終點(diǎn)的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、數(shù)據(jù)治理過程、缺失數(shù)據(jù)的描述等；②研究設(shè)計(jì)和分析：例如，有無合適的陽性對照，是否考慮了潛在未測或不可測混雜因素以及可能的測量結(jié)果的變異，分析方法是否嚴(yán)謹(jǐn)、透明且符合監(jiān)管要求等；③結(jié)果的穩(wěn)健性：為保證結(jié)果的穩(wěn)健性，預(yù)先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統(tǒng)計(jì)診斷方法。
觀察性研究的主要分析方法是因果推斷（見附3）。
五、真實(shí)世界證據(jù)的評價
評價真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)依從兩個主要原則：真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問題；已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。
（一）真實(shí)世界證據(jù)和其所支持的臨床問題
在決定使用包括真實(shí)世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應(yīng)明確需要回答的臨床問題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的新增適應(yīng)癥研究；為某罕見病的單臂臨床試驗(yàn)建立穩(wěn)健可靠的歷史或者外部對照等。其次需要考慮使用真實(shí)世界證據(jù)是否能夠回答面對的臨床問題，應(yīng)從科學(xué)方面的有效性（例如，科學(xué)上的可解釋性、假設(shè)的合理性、I類誤差控制等）、監(jiān)管要求（是否與其他監(jiān)管要求沖突、有無特殊疾病領(lǐng)域的監(jiān)管要求等）、倫理方面的問題（如果不使用真實(shí)世界證據(jù)是否會帶來倫理問題）和可操作性（例如，是否有獨(dú)立統(tǒng)計(jì)師以及確保統(tǒng)計(jì)師對結(jié)局變量的盲態(tài)，以避免匹配時可能帶來的偏倚；是否有其他操作上的挑戰(zhàn)等）四個方面評價。以上問題綜合考慮，是衡量真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用的重要準(zhǔn)則。
（二）如何從真實(shí)世界數(shù)據(jù)到真實(shí)世界證據(jù)
一般至少應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實(shí)世界，如更有代表性的目標(biāo)人群，符合臨床實(shí)踐的干預(yù)多樣化，干預(yù)的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價；④有效的偏倚控制，如隨機(jī)化的使用，測量和評價方法的統(tǒng)一等；⑤恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；⑥證據(jù)的透明度和再現(xiàn)性；⑦合理的結(jié)果解釋；⑧各相關(guān)方達(dá)成共識。
需要特別注意的是，所有與產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計(jì)、假設(shè)以及具體定義，均應(yīng)事先在研究方案中明確闡述。事后補(bǔ)充的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不能用于監(jiān)管決策。
六、與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流
以藥品注冊為目的使用真實(shí)世界證據(jù)，需要與藥品審評部門進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據(jù)以及開展真實(shí)世界研究等方面達(dá)成共識。
申請人計(jì)劃使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊事項(xiàng)時，在研究實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)按照藥品審評部門的溝通交流途徑主動提出溝通交流申請，就研究目標(biāo)、真實(shí)世界證據(jù)使用的可行性、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和分析方法等方面進(jìn)行書面或會議的溝通與討論。
申請人完成真實(shí)世界研究后，計(jì)劃遞交申報(bào)資料前，也應(yīng)當(dāng)申請與審評部門進(jìn)行溝通交流，就研究的實(shí)施情況、研究結(jié)果與結(jié)論、申報(bào)資料要求等內(nèi)容進(jìn)行溝通確認(rèn)。
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附：1.真實(shí)世界研究有關(guān)詞匯表
2.真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用示例
3.真實(shí)世界研究常用統(tǒng)計(jì)分析方法
4.真實(shí)世界研究有關(guān)中英文詞匯對照
附1
真實(shí)世界研究有關(guān)詞匯表
1.病例登記（Patient Registry）：根據(jù)一個或多個預(yù)定的科學(xué)、臨床或政策目的，使用觀察性研究方法收集統(tǒng)一的臨床和其它數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，以評價特定疾病、病癥或暴露人群的特定結(jié)局。
2.單臂臨床試驗(yàn)（Single-arm/One-arm Trial）：一種只設(shè)置試驗(yàn)組的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，通常采用外部對照，如歷史對照或平行對照。
3.觀察性研究（Observational Study）：根據(jù)特定研究問題，不施加主動干預(yù)的、以自然人群或臨床人群為對象的、探索暴露/治療與結(jié)局因果關(guān)系的研究。
4.回顧性觀察性研究（Retrospective Observational Study）：在研究開始時確定目標(biāo)人群、并根據(jù)歷史數(shù)據(jù)（研究開始前生成的數(shù)據(jù)）開展的觀察性研究。
5.歷史事件率比（Prior Event Rate Ratio）：由暴露組和非暴露組在暴露后發(fā)生某一事件的率比與暴露組和非暴露組在暴露前發(fā)生該事件的率比的比值求得，用以估計(jì)消除了不可測量的混雜因素影響之后的效應(yīng)量。
6.臨床人群（Clinical Population）：接受醫(yī)療處置及觀察和/或參加臨床研究的人群，包括參加藥物臨床試驗(yàn)的受試人群。
7.臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）：屬于干預(yù)性臨床研究，是將一種或多種干預(yù)（可能包括安慰劑或其它對照）前瞻性地分配給人類受試者，以評估這些干預(yù)對健康相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)或行為結(jié)局的影響。
8.前瞻性觀察性研究（Prospective Observational Study）：在研究開始時確定目標(biāo)人群、并在研究開始前確定將要收集的暴露/治療和結(jié)果數(shù)據(jù)的觀察性研究。
9.實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research）：一種適合大多數(shù)研究類型的研究方法，指在盡可能接近真實(shí)世界的環(huán)境下，從個體或群體層面考慮，通過比較，從臨床有效性和安全性、社會人文效應(yīng)或經(jīng)濟(jì)效益等方面評價其利弊，幫助患者、醫(yī)生、決策者和服務(wù)購買者等利益相關(guān)方做出改善醫(yī)療服務(wù)的決策，以使最恰當(dāng)?shù)母深A(yù)或策略在最適宜的目標(biāo)人群和最佳的時機(jī)獲得最好的效果。
10.實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial/Pragmatic Trial，PCT）：又稱實(shí)操/實(shí)效臨床試驗(yàn)，指盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。
11.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（Data Standard）：是關(guān)于如何在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)之間構(gòu)建、定義、格式化或交換特定類型數(shù)據(jù)的一系列規(guī)則。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性，使數(shù)據(jù)具有信息技術(shù)系統(tǒng)或科學(xué)工具可以使用的形式。
12.數(shù)據(jù)治理（Data Curation）：指針對特定臨床研究問題，為適用于統(tǒng)計(jì)分析而對原始數(shù)據(jù)所進(jìn)行的治理，其內(nèi)容至少包括數(shù)據(jù)采集（可包含多個數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)清洗（邏輯判斷及異常數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)完整性處理等）、數(shù)據(jù)導(dǎo)入和結(jié)構(gòu)化（通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、醫(yī)學(xué)編碼、衍生點(diǎn)位等）、數(shù)據(jù)傳輸?shù)热舾森h(huán)節(jié)。
13.隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）：一種采用隨機(jī)化分組方法并選擇合適對照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。
14.外部對照（External Control）：在臨床試驗(yàn)中，以試驗(yàn)對象以外的數(shù)據(jù)為對照，以評價所研究的干預(yù)效果。外部對照可以是歷史數(shù)據(jù)，也可以是平行觀測所獲得的數(shù)據(jù)。
15.醫(yī)保數(shù)據(jù)（Medical Claims Data）：醫(yī)療保健提供者向保險公司提交的用以獲得治療和其它干預(yù)措施賠付的醫(yī)療費(fèi)用及相關(guān)醫(yī)療信息匯編。
16.因果推斷（Causal Inference）：基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，刻畫干預(yù)或暴露與臨床結(jié)局或健康結(jié)局的因果關(guān)系路徑，充分考慮各種協(xié)變量和已測或未測混雜因素的影響，并控制可能的偏倚，采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型和分析方法，做出干預(yù)或暴露與臨床結(jié)局或健康結(jié)局的因果關(guān)系的推斷結(jié)論。
17.真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）：來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。
18.真實(shí)世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）：指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程。
19.真實(shí)世界證據(jù)（Real-World Evidence，RWE）：指通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)。
20.自然人群（Natural Population）：又稱全人群，包括臨床人群和非臨床人群。
21.中間變量（Intermediate Variable）：指處于因果關(guān)系鏈中間、既受藥物暴露影響、同時又影響結(jié)局的變量，或與結(jié)局有關(guān)聯(lián)的變量；前者又稱中介變量（mediator）。
附2
真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用示例
示例1：利用真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥
申辦方在某藥上市后發(fā)起一項(xiàng)通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。該研究遵循真實(shí)世界研究的良好實(shí)踐，研究方案事先公開。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達(dá)4萬余人，該研究的主要終點(diǎn)通過病歷審查進(jìn)行驗(yàn)證，以傾向評分匹配作為主要分析方法，同時使用逆概率加權(quán)法、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進(jìn)行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。該真實(shí)世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果。
示例2：利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥
貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。
附3
真實(shí)世界研究常用統(tǒng)計(jì)分析方法
相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的統(tǒng)計(jì)分析方法主要是因果推斷方法，其中特別需要注意對混雜效應(yīng)的控制或調(diào)整，以避免得出有偏倚的效應(yīng)估計(jì)。以下僅對部分常用的因果推斷方法做概括性說明，具體的技術(shù)細(xì)節(jié)和使用參見相關(guān)文獻(xiàn)（不排除其他方法的合理應(yīng)用）。
一、描述性分析和非調(diào)整分析
對于真實(shí)世界研究，正確有效的描述性統(tǒng)計(jì)分析可以發(fā)揮較為重要的作用。例如，在疾病登記隊(duì)列研究中，按暴露因素的不同水平對相關(guān)協(xié)變量進(jìn)行分層描述統(tǒng)計(jì)有助于比較組間的均衡性；在傾向評分匹配數(shù)據(jù)集中，按暴露因素分組匯總統(tǒng)計(jì)相關(guān)協(xié)變量可幫助發(fā)現(xiàn)殘余不均衡等。真實(shí)世界研究通常需要從大量協(xié)變量中考慮可能的混雜因素，利用描述性統(tǒng)計(jì)分析對受試者的相關(guān)特征進(jìn)行廣泛和全面的探索性分析是非常必要的。
二、調(diào)整分析
（一）協(xié)變量的選擇
對于采用調(diào)整協(xié)變量的因果推斷方法，協(xié)變量選擇方法大致分為兩類，一類是基于暴露至結(jié)局相關(guān)路徑構(gòu)成的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，識別出風(fēng)險因子、混雜因素、中間變量（Intermediate Variable）、時變型混雜因素（Time-varying Confounder）、碰撞節(jié)點(diǎn)變量（Collider Variable）及工具變量（Instrumental Variable），將風(fēng)險因子和混雜因素作為協(xié)變量納入模型，同時避免納入中間變量、碰撞節(jié)點(diǎn)變量和工具變量，但對于時變型治療或混雜等復(fù)雜情況，可能需要調(diào)整中間變量和碰撞節(jié)點(diǎn)變量，對此額外引入的偏倚，應(yīng)注意采用合理的統(tǒng)計(jì)分析方法同時進(jìn)行控制。在實(shí)際應(yīng)用中，當(dāng)部分因果結(jié)構(gòu)已知時，協(xié)變量的選擇方法可以基于相關(guān)疾病和治療領(lǐng)域的背景知識，對所有觀測到的、可能與結(jié)局相關(guān)的基線變量，已知的結(jié)局相關(guān)危險因素，以及治療或結(jié)局的所有直接起因變量，都進(jìn)行調(diào)整。另一類協(xié)變量選擇方法是基于高維自動變量選擇的方法，從數(shù)據(jù)中經(jīng)驗(yàn)的學(xué)習(xí)變量間的相關(guān)關(guān)系，篩選出與處理因素和/或結(jié)局變量相關(guān)的變量作為協(xié)變量。上述兩類方法可以結(jié)合使用，即首先利用專業(yè)經(jīng)驗(yàn)知識，確定一個變量集合，然后使用適宜的經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)方法，從中篩選出納入最終分析模型的協(xié)變量。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是限制了對經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)的依賴性，在減小混雜效應(yīng)的同時也減小了過度調(diào)整的風(fēng)險。需注意的是，協(xié)變量的選擇過程必須是公開、透明的。
（二）利用回歸模型進(jìn)行調(diào)整分析
利用各類回歸模型對潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整，從而估計(jì)藥物暴露的效應(yīng)，一般調(diào)整的變量可能同時與研究的處理因素和結(jié)局指標(biāo)相關(guān)，且在因果路徑上位于處理因素之前�；貧w模型的選擇應(yīng)考慮：模型的假設(shè)是否成立，自變量的選擇是否恰當(dāng)，是否需要利用匯總的協(xié)變量（如PS或疾病風(fēng)險評分），暴露變量和反應(yīng)變量（結(jié)局事件）的發(fā)生率等。
（三）傾向評分
傾向評分定義為在觀察到的協(xié)變量條件下，觀察對象接受某種處理（或暴露）的概率，可以綜合概括所有已觀測到的協(xié)變量的組間均衡性。對基于這些協(xié)變量的傾向評分進(jìn)行調(diào)整，可以有效地控制混雜效應(yīng)，是一種在有較多協(xié)變量的情況下對混雜效應(yīng)的調(diào)整方法。通�？刹捎脙A向評分匹配法（Propensity-score Matching），傾向評分分層法（Stratification / Subclassification），逆概率加權(quán)法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW），以及將傾向評分作為唯一協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行調(diào)整分析等方法進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)。
利用傾向評分進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)時，需要判斷傾向評分接近的患者在不同組間的協(xié)變量分布是否均衡、不同組間傾向評分分布的重合性如何。對于重合性不好的情況可以考慮補(bǔ)救方案，如限制研究對象范圍為各組傾向評分分布的重疊區(qū)域，但應(yīng)注意由此引發(fā)的目標(biāo)人群變化可能導(dǎo)致因果效應(yīng)估計(jì)結(jié)果不適用于原始目標(biāo)人群。需注意的是，傾向評分匹配方法只能對已知的觀測到的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，對未知或未觀測到的協(xié)變量需要借助敏感性分析進(jìn)行評價。另外，傳統(tǒng)回歸方法與傾向評分匹配法各有利弊，前者不能保證研究協(xié)變量一定均衡，后者可能會導(dǎo)致樣本量減少，因此進(jìn)一步的敏感性分析是非常必要的。
（四）疾病風(fēng)險評分（Disease Risk Score，DRS）
疾病風(fēng)險評分與傾向評分作用相似，是一個基于所有協(xié)變量的綜合指標(biāo)，定義為假定無暴露和特定協(xié)變量條件下，發(fā)生結(jié)局事件的概率。估計(jì)DRS的方法一般分為兩類：一類是利用研究樣本的所有觀測值進(jìn)行擬合，將暴露（設(shè)值為無暴露）與協(xié)變量作為自變量，研究結(jié)局作為因變量得到相應(yīng)的DRS預(yù)測值；另一類是僅利用無暴露的樣本估計(jì)DRS，然后將所有研究樣本的協(xié)變量取值回代入DRS模型，對所有研究樣本計(jì)算相應(yīng)的DRS預(yù)測值。
對于結(jié)局事件常見但處理（暴露）因素罕見、或者可能存在多重暴露的研究，DRS方法是一種較好的選擇，能夠平衡不同組間樣本的基線疾病風(fēng)險。對于處理（暴露）因素多水平，且部分水平較罕見的情況，建議選擇DRS方法而非PS方法。
（五）工具變量
上述傳統(tǒng)多元回歸、傾向評分和疾病風(fēng)險評分等方法只能控制已測混雜，對未知或無法測量的混雜因素?zé)o法調(diào)整。工具變量能夠控制未觀測到的混雜因素，進(jìn)而估計(jì)出處理與結(jié)局的因果效應(yīng)，不涉及具體地對混雜因素/協(xié)變量的調(diào)整。如果某變量與處理因素相關(guān)，并且對結(jié)局變量的影響只能通過影響處理因素實(shí)現(xiàn)，同時與暴露和結(jié)局的混雜因素不相關(guān)，那么該變量可以稱為一個工具變量。
使用工具變量最大的難點(diǎn)在于找到合適的工具變量。首先，工具變量必須與暴露和結(jié)局的所有觀測到或未觀測到的混雜因素不相關(guān)。其次，工具變量對結(jié)局不能有直接影響，除非通過處理至結(jié)局的通路間接作用于結(jié)局。最后，工具變量必須與研究的處理因素相關(guān)，而且相關(guān)性越高越好�？刹捎枚A段最小二乘估計(jì)等方法利用工具變量進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)。
四、缺失數(shù)據(jù)考慮
缺失數(shù)據(jù)在真實(shí)世界研究中通常難以避免，不僅結(jié)局變量可能缺失，協(xié)變量也有可能缺失。研究者和申辦方應(yīng)考慮優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，盡可能地將缺失率降到最低。
在進(jìn)行主要分析前，應(yīng)先嘗試分析數(shù)據(jù)缺失的原因。通常缺失數(shù)據(jù)按缺失機(jī)制可以分為三種情況：完全隨機(jī)缺失（Missing Completely At Random，MCAR）、隨機(jī)缺失（Missing At Random，MAR）和非隨機(jī)缺失（Missing Not At Random，MNAR）。完全隨機(jī)缺失指數(shù)據(jù)缺失的概率與所有已測或未測的協(xié)變量及結(jié)局變量均無關(guān)。隨機(jī)缺失指在給定的已測協(xié)變量取值和結(jié)局變量條件下，數(shù)據(jù)是否缺失是隨機(jī)的，與潛在結(jié)局無關(guān)。而非隨機(jī)缺失指數(shù)據(jù)的缺失概率與缺失值本身有關(guān)，同時也可能與已測協(xié)變量及結(jié)局變量有關(guān)。
對于缺失數(shù)據(jù)，選擇正確的方法進(jìn)行填補(bǔ)和分析是避免偏倚和信息損失的有效手段，否則會因剔除缺失數(shù)據(jù)而導(dǎo)致樣本量減少、降低研究效率。恰當(dāng)?shù)奶钛a(bǔ)方法應(yīng)根據(jù)缺失機(jī)制和臨床問題建立相應(yīng)的假設(shè)來確定。一般來說，對于完全隨機(jī)缺失，可以只對數(shù)據(jù)完整的樣本進(jìn)行分析；對于隨機(jī)缺失，可以構(gòu)建統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行預(yù)測填補(bǔ)，例如多重填補(bǔ)（Multiple Imputation，MI）、傳統(tǒng)回歸模型方法、馬爾科夫鏈蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）方法、全條件定義法（Fully Conditional Specification，FCS）等；對于非隨機(jī)缺失，可利用模式混合模型（Pattern Mixture Models，PMM）方法，分別對缺失數(shù)據(jù)和非缺失數(shù)據(jù)構(gòu)建不同的統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行分析。此外，還有單一值填補(bǔ)方法，其優(yōu)點(diǎn)是原理簡單、易于操作，缺點(diǎn)是即使在隨機(jī)缺失條件下也不能保證結(jié)果正確有效，且沒有考慮缺失值的變異性，因此一般不建議用于主要分析。
在可能有協(xié)變量缺失的觀察性研究中，對不同缺失模式可考慮使用一些常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法，包括完整數(shù)據(jù)分析法、多重填補(bǔ)法和傾向評分法。
需要明確的是，三種數(shù)據(jù)缺失機(jī)制假設(shè)通常均無法直接檢測，只能通過對數(shù)據(jù)收集過程的描述和理解來說明其合理性�，F(xiàn)實(shí)中，難以確定最佳的或唯一適用的缺失數(shù)據(jù)處理方法，也沒有任何方法可以得到與原始完整數(shù)據(jù)一樣的穩(wěn)健無偏估計(jì)。應(yīng)對缺失數(shù)據(jù)的最佳策略，關(guān)鍵在于研究的合理設(shè)計(jì)和實(shí)施。
五、敏感性分析和偏倚的定量分析
上述各種因果推斷方法均有各自的適用條件和假設(shè)，例如未觀測協(xié)變量的可交換性、一致性和正相關(guān)性，因此需要針對這些假設(shè)進(jìn)行敏感性分析，以期對因果推斷結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行評價。例如，兩個基線協(xié)變量相同的患者，其未觀測的協(xié)變量可能會導(dǎo)致接受治療的概率完全不同。敏感性分析可以檢測未觀測的協(xié)變量對療效估計(jì)偏倚的影響，協(xié)助確定基于接受治療概率而估計(jì)的療效的上下限。
關(guān)于偏倚的定量分析，應(yīng)保證分析過程透明、可信，一般采用以下步驟：①結(jié)合因果結(jié)構(gòu)模型和觀測數(shù)據(jù)，以鑒別可能的偏倚；②利用含有假設(shè)的因果圖計(jì)算偏倚的大小及其對因果效應(yīng)解釋的影響；③結(jié)合研究目的和偏倚模型，利用偏倚參數(shù)的分布來評價偏倚的大小和不確定性。
最后需要特別說明的是，對于分析結(jié)果的解釋，真實(shí)世界研究與其它確證性研究一樣，應(yīng)盡可能全面、客觀、準(zhǔn)確、充分，不能僅僅強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（如P值和置信區(qū)間），更要注重臨床實(shí)際意義；不僅要看最終的結(jié)論，還要看形成該結(jié)論的整個證據(jù)鏈的邏輯性和完整性；不僅要看整體結(jié)論，也要關(guān)注亞組效應(yīng)；不僅要控制已測或可測的混雜因素，還需控制潛在未測或不可測混雜因素（如采用歷史事件率比進(jìn)行調(diào)整）；此外，對各種可能偏倚和混雜的控制和影響需要給予盡可能詳盡的闡述。
附件2
一、背景
國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，均提出鼓勵研究和創(chuàng)制新藥。隨著一系列改革措施推進(jìn)落實(shí)，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時對藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）一般被認(rèn)為是評價藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時可能會面臨挑戰(zhàn)，或者存在傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施或需高昂的時間成本等問題。近年來，如何利用真實(shí)世界證據(jù)評價藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題。
部分國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)對如何利用真實(shí)世界證據(jù)支持監(jiān)管決策開展過較多研討，并體現(xiàn)在相關(guān)指導(dǎo)原則或框架文件中。國內(nèi)尚無如何利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與評價的相關(guān)指導(dǎo)文件。為進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)工作，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國家藥監(jiān)局相關(guān)部門組織學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機(jī)構(gòu)代表等組成課題組，于2018年11月啟動了該指導(dǎo)原則的起草工作。
課題組在借鑒國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)研發(fā)實(shí)際，梳理、研究和提煉了利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和評價的一般原則和基本技術(shù)要求，形成了指導(dǎo)原則初稿。經(jīng)數(shù)次研討后，形成《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，于2019年5—8月廣泛征求意見，并收到千余條反饋意見。國家局藥審中心組織對相關(guān)意見進(jìn)行了匯總分析，進(jìn)一步聽取了工業(yè)界和臨床專家等各有關(guān)方的意見，并再次組織召開專家定稿會和內(nèi)部研討，最終形成了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。
二、主要內(nèi)容
《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》主要包括六個部分，并附有相關(guān)的詞匯表、示例、常用統(tǒng)計(jì)分析方法和中英文詞匯對照四個附件。主要內(nèi)容包括：
（一）真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物研發(fā)和審評，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)概念，避免陷入一些常見誤區(qū)。相關(guān)定義包括真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)等。要避免將觀察性研究等同于真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析得到研究結(jié)果即真實(shí)世界證據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)的RCT試驗(yàn)是對立的等錯誤認(rèn)識。
（二）真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源和適用性
指導(dǎo)原則梳理了國內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的潛在來源，包括但不限于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、前瞻性研究設(shè)計(jì)中主動收集的反映患者健康狀況的數(shù)據(jù)等，以期為藥物研發(fā)時選擇適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)開拓思路。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。申辦方應(yīng)基于適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，形成有效的真實(shí)世界證據(jù)，以回答特定的臨床問題。
（三）真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策
真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物監(jiān)管決策，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)等。針對我國特有的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，指南提出了采用真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合的研發(fā)策略，為此類中藥的評價提供了參考。此外，真實(shí)世界證據(jù)還可以用于指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等。
（四）真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)
真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)包括實(shí)用臨床試驗(yàn)、使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗(yàn)和觀察性研究等。需要明確的是，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)并不意味著與隨機(jī)等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合特定研發(fā)目的考慮。相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應(yīng)的調(diào)整，需要用到一些相對較復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)模型和分析方法。附件3提供了真實(shí)世界研究部分常用的統(tǒng)計(jì)分析方法。
（五）真實(shí)世界證據(jù)的評價
真實(shí)世界證據(jù)評價應(yīng)遵循的兩個主要原則，一是真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問題；二是已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。
（六）與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流
任何以藥品注冊為目的對于真實(shí)世界證據(jù)的使用，都需要與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據(jù)的策略以及真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方案等方面達(dá)成共識。指南明確了進(jìn)行溝通交流的時間點(diǎn)、溝通途徑及內(nèi)容等。
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